ＡＳＤ発症の仕組みに迫る 小胞体ストレスが引き金か

自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）は、発達障害の一つだ。コミュニケーションが苦手で、こだわりが強いなどの特徴を持つ。発症率は約１００人に１人で、脳機能障害が原因だとされる。発症リスクを高める遺伝子（責任遺伝子）の変異は数多く見つかっているが、それらの変異がＡＳＤをもたらすメカニズムはよく分かっていない。　鶴田文憲助教（生環系）らは、ＡＳＤ責任遺伝子の一つが作り出すＨｅｖｉｎというたんぱく質に注目。Ｈｅｖｉｎに変異があると細胞外にうまく分泌されず、たんぱく質の折りたたみなどを行う場である細胞内小器官の小胞体に異常蓄積することを突き止めた。これがＡＳＤ発症につながっている可能性があるという。ＡＳＤの予防や治療薬の開発につながる成果だ。　鶴田助教はこれまで、ＵＳＰ15と呼ばれるＡＳＤ責任遺伝子の研究に取り組んできた。　ＵＳＰ15を働かなくしたマウスの脳にある物質を調べる中で浮かんだＡＳＤ関連物質がＨｅｖｉｎだ。Ｈｅｖｉｎは、神経細胞のシナプス結合を増強する働きを持つたんぱく質だ。　たんぱく質はアミノ酸がつながってできている。見つかったＨｅｖｉｎを構成するアミノ酸配列には、通常のＨｅｖｉｎにはあるＥＦハンドモチーフと呼ばれる領域が欠損していた。　更に解析を進めた結果、変異したＨｅｖｉｎは細胞外への分泌効率が低下し、小胞体内に蓄積されやすいことが判明した。Ｈｅｖｉｎが異常蓄積すると、小胞体の機能が損なわれた「小胞体ストレス」状態になることも分かった。　鶴田助教は続いて、ＡＳＤ患者が多く発生している家系などの大規模遺伝子解析データベースで、ＥＦハンドモチーフの領域内でＨｅｖｉｎの変異例がないか探した。　すると、Ｈｅｖｉｎを構成する６４７番目のアミノ酸がトリプトファンからアルギニンに置き換わっている例（Ｈｅｖｉｎ　Ｗ６４７Ｒ）が見つかった。この変異体のＨｅｖｉｎを培養細胞に入れて調べたところ、ＥＦハンドモチーフが欠損した変異体と同様に分泌効率が低下し、小胞体ストレスが誘導された。　鶴田助教らが次に挑んだのが、Ｈｅｖｉｎ変異体の構造解析だ。　筑波大計算科学研究センターと共同で、たんぱく質の動きをスーパーコンピューターでシミュレーションした。通常のＨｅｖｉｎを構成するアミノ酸の連なりの片側には疎水性のトリプトファンがある。その外側を疎水性のアミノ酸が取り囲んでいる。一方、変異体では、トリプトファンが親水性のアルギニンに置換されたことで構造が崩れ、周囲の疎水性アミノ酸が露出されやすくなることが分かった。このため、Ｈｅｖｉｎが小胞体外へ分泌がされにくくなると考えられた。　今回の研究論文の筆頭著者、武富巧さん（ＨＢＰ２年）は「今後は変異したＨｅｖｉｎが神経活動や炎症応答に与える影響などを調べたい」と話す。　また、鶴田助教は「Ｈｅｖｉｎに変異があるマウスを使い、ＡＳＤのような症状を示すかどうか解析したい」と今後の展望を語った。（嵩元愛香＝心理学類２年）