ランダムに遺伝子変異を導入したマウスから、遺伝性心室性不整脈による突然死を発症するマウスを見いだし、リアノジン受容体2の新規ミスセンス変異が原因であることを突き止めました。本研究成果により心室性不整脈および心臓突然死の病態の解明と新たな治療法の開発が進むことが期待されます。
遺伝性不整脈は、心臓の電気的活動をつかさどっているイオンチャネルやその関連分子の遺伝子異常が原因です。致死的不整脈を引き起こし、心臓突然死に至る可能性のある重篤な病気です。原因分子やメカニズムの特定が進み、抗不整脈薬や高周波カテーテルアブレーション、植込み型除細動器などさまざまな治療法が行われていますが、いまだ根本治療法がなく、さらに効果的な治療法・予防法の開発およびそれに貢献できる疾患モデルの開発が望まれています。
本研究では、若年者の心臓突然死の主要な原因である遺伝性不整脈の病態解明を目的として、ランダムに遺伝子変異を導入した大規模マウスライブラリの心電図スクリーニングを行いました。その結果、自然発生的に致死的不整脈を呈する遺伝性不整脈モデルマウスの血統を樹立することに成功しました。遺伝学的な解析を行うことで、原因遺伝子は、心筋細胞の収縮に重要な細胞内カルシウムを制御しているリアノジン受容体2の新規ミスセンス変異（RyR2: p.I4093V）であることを突き止めました。加齢に伴う心機能低下や生後1年以内に心臓突然死するという、今までにない重篤な症状を呈するこのモデルマウスは、遺伝性不整脈の病態解明や薬効評価へ貢献することが期待されます。
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プレスリリース
研究代表者
筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
柳沢 正史 教授
筑波大学医学医療系
村越 伸行 准教授
岡部 雄太（筑波大学大学院医学学位プログラム＝研究当時、現茨城県立中央病院循環器内科医長）
順天堂大学医学部薬理学講座
呉林 なごみ 客員准教授
村山 尚 先任准教授
東京医科大学細胞生理学分野
井上 華 講師
掲載論文
【題名】 An inherited life-threatening arrhythmia model established by screening randomly mutagenized mice.
（ランダム変異マウススクリーニングにより樹立した遺伝性致死性不整脈モデル）
【掲載誌】 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)
（米国科学アカデミー紀要） 【DOI】 10.1073/pnas.2218204121